Metilasyon,
Bağışıklık sisteminin sağlıklı çalışmasını,
yaşam için gerekli enerjinin sağlanmasını,
Sağlıklı bir genetik yapılanmayı,
Vücudun toksin arıtma tesisi gibi çalışan karaciğerin sağlıklı çalışmasını
ve Beyin sağlığının korunmasını sağlamak için vücudun her hücresinde bulunan DNA'ya bir metil grubunun (bir karbon ve üç hidrojen atomu) bağlanması işlemidir.
Metilasyon işlemi yetersiz olursa oluşacak problemler :
Kardiyovasküler Hastalıklar
Diyabet
Multipl Skleroz
Psikiyatrik Bozukluklar
Kronik Enflamasyon
Nörotransmitter Dengesizlikler
Anormal Bağışıklık Fonksiyonu
Demans
Otizm
Doğurganlık ve Düşükler
Kanser
Kronik Yorgunluk
Alzheimer
Down Sendromu
Hamilelik Sorunları
Metilasyonun döngüsünün önemi
Metilasyon döngüsü, hücrelerimizde her saniye milyarlarca kez gerçekleşerek hemen hemen tüm vücut biyokimyasal reaksiyonlarında rol oynar.
Bu yüzden bu döngüde herhangi bir problem olup olmadığını öğrenmek, problem varsa gidermek sağlığımızı önemli ölçüde iyileştirecektir.
Metilasyonun birçok kilit fonksiyonu vardır,
Gen düzenlemesi (Genlerin açılması ve kapatılması, genlere sus emri verilmesi ) Bu işlem kanser oluşumunun engellenmesi için çok önemlidir.
Biotransformasyon ( Toksik yükümüzü azaltmaya yardımcı kimyasallar ve toksinlerin üretimi, Detoksifikasyon için gerekli olan glutation sentezi oranını belirlenmesi
Nörotransmiterler oluşumu (dopamin , serotonin, epinefrin)
Östrojen Salınımı (Prosesler ve hormonları metabolize eder) T hücreleri ve NK hücrelerini oluşturur.
DNA ve RNA sentezi
Enerji üretimi CoQ10, Karnitin ve ATP gibi gibi hayati moleküller üretmek.
Beyin ve sinir sistemi için miyelin üretmek.
Eğer metilasyon döngüsü işe yaramazsa, vücudun bağışıklık sistemi, detoksifikasyon sistemi, iyileşme ve onarım kabiliyeti ve antioksidan sistemi çalışmaz..
Biokimya
Metilasyon döngüsünün dört temel taşı vardır ve her bir köşe taşı üzerinde homosistein, metiyonin, S-adenozil metiyonin (SAMe) ve S-adenosilhomosistein olmak üzere dört molekül bulunur. Bu moleküllerin her biri bir sonraki enzime yol açar.
Bunun olmasını sağlayan önemli ortak faktörler folik asit, B12 vitamini ve B6 vitamini gibi B vitaminleridir.
Metilasyon döngüsünün çalışması için bu B vitaminlerinin aktif formlarında olmaları, yani metilkobalamin, folinik asit ve piridoksil-5-fosfat olmaları gerekir.
Kobalamini metilkobalamine sokmak için, metilasyon döngüsünün çalışması gerekir.
Metilasyon Sürecini Etkileyen Faktörler Nedir?
Metilasyon, aktivasyon için anahtar enzimler ve kofaktörler tarafından düzenlenir.
Bu işlemler için bazı vitamin ve minerallere ihtiyaç vardır.Bu yapı taşları eksik kaldığında metilasyon döngüsü sağlıklı çalışmaz.
Metilasyonda rol oynayan birçok temel besin vardır.
Bunlar çinko , magnezyum , B2,B6, folat, B12, niasin ve diğerleridir.
İnsanların çoğu bu temel besin maddelerinden eksik olarak beslenir ve birçok insan bu besinlerin emilim yeteneklerini azaltan genetik polimorfizmlere sahiptir.
Doğum kontrol hapları, NSAID'ler ve antiasit gibi ilaçlar büyük miktarlarda metil grubu tüketilmesine neden olur.
Ağır metal maruziyeti, kronik enfeksiyonlar, alkol tüketimi ve ağır stres aynı zamanda metil grupları da tüketir ve bizi riske sokar.
Metilasyon Dengesizliklerinin Test Edilmesi:
Metilasyon dengesizlikleri çoğu doktor tarafından maalesef dikkate alınmaz.
Metilasyon kontrolü için kan değerlerindeki metionin, sistein, SAMe, SAH, Homosistein ve sistatyonun plazma seviyeleri değerlendirebilir.
Bu testler ayrıca önemli “metilasyon indeksi” (SAMe'nin SAH'ye oranı) verir.
Bu testin sonuçları, metiyonin metabolizmasını iyileştirmek, homosisteini azaltmak ve yetersiz metilasyon ve transsulfürasyon kapasitesinin sonuçlarını geliştirmek için beslenme desteğini yönlendirebilir.
Genetik Etkiler ve Metilasyon Üzerine:
Genetik varyasyonlar metilasyon sürecinde çok önemli bir rol oynar. SNP (tek nükleotid polimorfizmleri) varlığı, dengesiz metilasyonun altta yatan nedenini belirlemede sıklıkla ana faktördür. Bir SNP, genlerin birinde veya her ikisinde bulunabilir. Genlerden birinde mevcut olduğunda buna heterozigot bir polimorfizm denir ve her iki gende olduğunda homozigos bir polimorfizmdir.
Metilasyon yolunun her parçası SNP'lerden etkilenebilir. En popüler ve iyi çalışılmış olanı MTHFR veya metilenetetrahidrofolat redüktazdır. Bu enzim, 5,10 metilen Tetrahidrofolat'ı 5-metiltetrahidrofolat'a (5 metil THF) dönüştürür. 5-metil THF daha sonra metil grubunu hidroksil-B12'ye geçirir. Hidroksi-B12 daha sonra homosistein ile metillenerek metil B12'ye dönüşür . Bu işlem potansiyel olarak tehlikeli bir maddeyi (homosistein) SAMe adı verilen çok önemli bir moleküle dönüştürür.
MTHFR Polimorfizmleri:
İki anahtar MTHFR polimorfizmi vardır - A1298C ve C677T. Bunların metilasyon döngüsü üzerindeki etkisi ve genel sağlık, ikisi arasında farklıdır. C677T SNP'ler yüksek homosistein düzeyleri ile ilişkilidir .Yüksek homosistein, kalp hastalığı ve Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif durumlar için önemli bir risk faktörüdür.
A1298C SNP'ler yüksek homosistein oluşturmaz, bunun yerine nörotransmiter. fonksiyonunda önemli bir rol oynar. 1298C, BH2'nin BH4'e dönüştürülmesinde önemlidir; bu durum ruh hali düzenleme ve bağımlılık davranışında büyük rol oynar.
Ayrı alt başlık yukarıda Metiyonin geçen yerlere sayfa içi link verilebilir.
Metiyonin Nedir?
Metiyonin, birçok proteinde bulunan bir amino asittir.
Birçok benzersiz özelliğe de sahiptir. Bunların başında sülfür içeren moleküller haline dönüşme kabiliyetidir.
Sülfür dokularınızın korur ve DNA modifikasyonu ve hücrelerimizin sağlıklı çalışması için yardımcı olur.
Bu önemli moleküller sülfür içeren amino asitlerden yapılmalıdır. Proteinleri vücutta yapmak için kullanılan amino asitlerden sadece metiyonin ve sistein sülfür içerir.
Vücudunuz kendi başına amino asit sisteinini üretsede, metiyonin besinlerden alınmalıdır.
metiyonin ayrıca hücrelerinizde yeni proteinler oluşturma sürecini başlatır ve yıkılan eski proteinlerin yerine yenilerinin yapılmasında önemli bir rol oynar.
Normal Hücre Fonksiyonu İçin Kritik Molekülleri Üretir
Vücutta protein oluşturmak için kullanılan diğer kükürt içeren amino asit olan sistein üretiminde rol oynar.
Sistein, proteinler, glutatyon ve taurin de dahil olmak üzere çeşitli moleküller oluşturabilir.
Glutatyon, vücudunuzun savunmasında kritik rolü nedeniyle “ana antioksidan” olarak adlandırılır.
Ayrıca vücuttaki besin maddelerinin metabolizmasında ve DNA ve proteinlerin üretiminde de rol oynar.
Taurinin, hücrelerinizin sağlığını ve düzgün çalışmasını sağlamaya yardımcı olan birçok işlevi vardır.
En önemli moleküllerden biri olan metiyonin, S-adenosilmetiyonin veya “SAM” ‘e dönüştürülebilir.
SAM, bir kısmını DNA ve proteinler dahil olmak üzere diğer moleküllere transfer ederek birçok farklı kimyasal reaksiyona katılır.
SAM ayrıca , hücresel enerji için önemli bir molekül olan kreatin üretiminde de kullanılmaktadır.
Genel olarak, metiyonin, molekül olabileceği için vücuttaki birçok önemli sürece doğrudan veya dolaylı olarak dahil olur.
DNA Methilasyonunda Rol Oynar
Metiyoninin – SAM denilen bir moleküle dönüşebilir ve SAM, DNA’nızı bir metil grubu (bir karbon atomu ve ona bağlı hidrojen atomları) ekleyerek değiştirebilir.
Homosistein üzerindeki etkiler
Metiyonin, kalp hastalığının çeşitli yönleriyle ilişkili bir amino asit olan homosisteine dönüştürülebilir.
Bazı bireyler bu sürece diğerlerine göre daha duyarlı olsa da, yüksek düzeyde metionin alımı homosistein artışına yol açabilir.
SAMe (S Adenozil-L Metionin)
SAMe bedende ve beyinde metil grubu donörü olarak 100’dan fazla tepkimede rol oynar.
Metil donörü, hücreleri kanser ve yaşlanma gibi önemli sorunlardan korur. Dolayısıyla vücudunuzda metil donörü fazlaysa daha iyi korunursunuz.
SAMe’nin metil donörü olması ve vücutta birçok kimyasal reaksiyonda görev alması, metabolik işlevlerin devamını sağlaması açısından önemlidir.
SAMe, Üç Merkezî Metabolizma Yolağında Önemlidir:
1-Transmetilasyon (Metil grubu şeklinde karbon verilmesi);
2-Transülfürasyon (Sülfür verilmesi);
3-Transaminopropilasyon (Poliaminlerin oluşumu)…
S-adenozil metiyonin için tanımlanan ve onaylanan beş farklı kullanım alanı var.
SAMe beyinde bulunan fosfotidil kolin ve fosfotidil serin gibi amino asit lerin yapımı için gereklidir ve nörolojik fonksiyonun devam etmesini sağlar.
Ayrıca SAMe kullanımı seratonin düzeyini ve hücreye geçişinin arttırır.
Major depresyon gibi ağır durumlarda, doğum sonrası depresif semptomların düzeltilmesinde, şizofreni bulgularının azaltılmasında SAMe’nin antidepresan ilaçlardan daha etkili olduğu araştırmalarda tespit edilmiştir.
SAMe,
SAMe karaciğer hastalıklarında tedaviye ek olarak değerlendirilebilir.
Yapılan araştırmalar gösteriyor ki SAMe,
SAMe glutatyon düzeyini arttırmaya yardım eder, inflamasyonu azaltır ve ağrıyı azaltıcı etki gösterir.
Homosistein Nedir?
Homosistein, metiyoninden oluşan esansiyel bir aminoasidtir.
Homosistein, kofaktör olarak vitamin B12 kullanılırsa tekrar metiyonine veya vitamin B6 kullanılırsa sisteine metabolize olabilir.
Homosistein, çok küçük bir oranda ( <%1) dolaşımda serbest olarak bulunur.
Sağlıklı kişilerde normal homosistein oranı, çeşitli çalışmalarda açlıkta 5-15 µmol/L arasında bildirilmiştir. Homosistein artışı vücuttaki damarlarda damar duvarının kalınlaşmasına, pıhtı oluşumuna ve bu pıhtıların kalp damarlarını tıkamasına bağlı kalp krizi, beyin damarlarını veya beyne giden damarları tıkaması felce, ayağa giden damarları tıkaması orada dolaşım bozukluğuna yol açar.
Homosistein, günümüzde kardiyovasküler, serebrovasküler ve periferal vasküler hastalıklar için doza bağımlı bir tarzda etkili olan diğer risk faktörlerinden bağımsız majör bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.
Yapılan bilimsel çalışmalarda homosistein düzeyinde 5 µmol/L’lik bir artışın kalp damar hastalığı riskini 1.7 kat, beyin damar hastalığı riskini ise 1.5 kat artırdığı gösterilmiştir.
NE ZAMAN YÜKSELİR?
1-(MTHFR) mutasyonu gibi genetik faktörler yükseltebilir. Bu durum özelikle gebelikte bilinmezse tekrarlayan düşüklere sebep olabilir.
2- Kandaki vitamin B12, B6 ve özellikle folat düzeyi düşmesi homosisteini yükseltir.
3-Kadınlarda kan seviyeleri menapozdan sonra artar.
4- Böbreklerin yetersiz çalışması homosisteini yükseltir.
5-Aşırı sigara, alkol ve kafeinli kahve içen kişilerde homosistein yükselir.
6- Kronik alkoliklerde homosistein seviyesi artar.
7- Genetik faktörler: Yenidoğanlarda, homosisteini metabolizması hataları homosisteinüri ile seyreden ağır hiperhomosisteinemiye neden olur.
8- Bazı ilaçlar ; L-dopa, kolestiramin, niasin, Antiepileptikler, Folat antagonistleri (metotreksat, fenitoin) , asetilsistein, penisillamin kullanımı homositeini artırır.
9-Hipotiroidi homosisteini düzeyini artırır.
10-Şeker hastalarında düzeyi yükselebilir.
TEDAVİ
Homosistein ile folik asid, B12 ve B6 arasındaki ilişki önemlidir. Bu vitaminleri alan kişilerde homosistein düzeyi azalır. Hiperhomosisteineminin tedavisinde folik asid ile beraber B12 ve B 6 takviyeleri alınması önemlidir.
Kaynaklar:
1. Weidner CI, Lin Q, Koch CM, Eisele L, Beier F, Ziegler P, Bauerschlag DO, Jöckel KH, Erbel R, Mühleisen TW, Zenke M, Brümmendorf TH, Wagner W. Kanın yaşlanması DNA metilasyonu ile izlenebilir. sadece üç CpG sitesinde değişir. Genom Biol. 2014 Şubat 3; 15 (2): R24. PMID: 24490752
2. Guay SP, Légaré C, Houde AA, Mathieu P, Bossé Y, Bouchard L. Asetilsalisilik asit, yaşlanma ve koroner arter hastalığı erkeklerde ABCA1 DNA metilasyonu ile ilişkilidir. Clin Epigenetics. 2014 Temmuz 29; 6 (1): 14 PMID: 25093045
3. Tang L, Wang L, Ye H, Xu X, Hong Q, Wang H, Xu L, Bu S, Zhang L, Cheng J, Liu P, Ye M, Mai Y, Duan S. BCL11A gen DNA metilasyonuna katkıda bulunur. erkeklerde tip 2 diyabet riski. Exp Ther Med. 2014 Ağustos; 8 (2): 459-463. PMID: 25009601
4. Graves M, Benton M, Lea R, Boyle M, Tajouri L, Macartney-Coxson D, Scott R, Lechner-Scott J. Mult Scler. 2013 12 Aralık; 20 (8): 1033-1041. PMID: 24336351
5. Dell'Osso B, D'Addario C, Carlotta Palazzo M, Benatti B, Camuri G, Galimberti D, Fenoglio C, Scarpini E, Di Francesco A, Maccarrone M, Altamura AC. BDNF geninin epigenetik modülasyonu: Unipolar ve bipolar hastalar arasında DNA metilasyonundaki farklılıklar. J Disordur. 2014 Eylül; 166: 330-3. PMID: 25012449
6. Pan Z, Zhu LJ, Li YQ, Hao LY, Yin C, Yang JX, Guo Y, Zhang S, Hua L, Xue ZY, Zhang H, Cao JL. Spinal miR-219 ekspresyonunun epigenetik modifikasyonu, CaMKIIy'yi hedef alarak kronik inflamasyon ağrısını düzenler. J Neurosci. 2014, 16 Temmuz; 34 (29): 9476-83. PMID: 25031391
7. Alelú-Paz R, González-Corpas A, Ashour N, Escanilla A, Monje A, Guerrero Márquez C, Algora Weber M, Ropero S. Şizofreni hastaları olan yaşlı ve önemli nörotransmitter sistemlerinin gen promotörlerinin DNA metilasyon modeli hafif bilişsel bozulma. Int J Geriatr Psikiyatri. 2015 Jun; 30 (6): 558-65. PMID: 25044034
8. Simar D, Versteyhe S, Donkin I, Liu J, Hesson L, Nylander V, Fossum A, Barres R. Metabolizma. DNA metilasyonu, obez ve tip 2 diyabetik insanda B ve NK lenfositlerinde değişmiştir. 2014 Eylül; 63 (9): 1188-97. PMID: 24996265
9. Pezzi JC, Ens CM, Borba EM, Schumacher-Schuh AF, de Andrade FM, Chaves ML, Fiegenbaum M, Camozzato AL. DNA metiltransferaz haplotipi Alzheimer hastalığı ile ilişkilidir. Neurosci Lett. 2014 5 Eylül; 579: 70-4. PMID: 25038421
10. Kiracı C, Paquette AG, Marsit CJ. Yenidoğan Nörobehavioral Sonuçlarının Epigenetik Düzenlenmesi. Med Epigenet. 2014 Mayıs; 2 (2): 71-79. PMID: 25089125
11. C, Leter G, Bonde JP, Toft G, Eleuteri P, Moccia T, Budillon A, Jönsson BA, Giwercman A, Pedersen HS, Ludwicki JK, Zviezdai V, Heederik D, SpanòM, sperm DNA'daki metilasyon göstergeleri doğurgan erkeklerden farklı coğrafi bölgeler arasında farklılık gösterir. Hum Reprod. 2014 Eylül; 29 (9): 2065-72. PMID: 25035434
12. Lindqvist BM, Wingren S, Motlagh PB, Nilsson TK. HER2 pozitif meme kanserinin bütün genom DNA metilasyonu imzası. Epigenetik. 2014 Ağustos; 9 (8): 1149-62. PMID: 25089541
13. Paquette AG, Marsit CJ. HTR2A'nın epigenetik düzenlenmesi ve psikiyatrik sonuçların gelişimsel temeli. J Celi Biochem. 2014 Aralık; 115 (12): 2065-72. PMID: 25043477
14. Coppedè F. Nörodejeneratif hastalıklarda epigenetik tedavilerin potansiyeli. Ön Genet. 2014 14 Temmuz; 5: 220. PMID: 25071843
15. Iacobazzi V, Infantino V, Castegna A, Andria G. Hiperhomosisteinemi: ilgili genetik hastalıklar ve konjenital bozukluklar, anormal DNA metilasyonu ve yenidoğan tarama sorunları. Mol Genet Metab. 2014 Eylül-Ekim, 113 (1-2): 27 - 33. PMID: 25087163
16. Anderson CM, Ralph JL, Johnson L, Scheett A, Wright ML, Taylor JY, Ohm JE, Uthus E. Kuzey Ovaları primiparalarında preeklampside ilk trimester D vitamini durumu ve plasental epigenomik. Hayat Bilgisi 2015 15 Mayıs; 129: 10-5. PMID: 25050465
17. Epigenomics - Buraya Link
18. Baccarelli A, Bollati V. Epigenetik ve çevre kimyasalları. Pediatride güncel görüş. 2009; 21 (2) : 243-251.
19. Miller AL. Metilasyon, nörotransmitter ve folat ile depresyon arasındaki antioksidan bağlantılar. Alternatif Med Rev. 2008 Eylül; 13 (3): 216-26. PMID: 18950248
20. Widschwendter M, Siegmund KD, Müller HM, Fiegl H, Marth C, Müller-Holzner E, Jones PA, Laird PW. Meme kanseri DNA metilasyon profilleri ile hormon reseptörü statüsü ve tamoksifene cevap arasındaki ilişki. Kanser Arş. 2004 Jun 1; 64 (11): 3807-13. PMID: 15172987
21. DNA Metilasyonu, Naif İmmün Hücrelerin Efektör Hücrelere Buraya Bağlanmasını Düzenliyor
22. RNA yönlendirmeli DNA metilasyonu: artan karmaşıklığın epigenetik bir yolu Link Here
23. Global DNA metilasyon seviyeleri mitokondriyal DNA varyantları tarafından modüle edilir. Buraya Bağlan
24. Kim S, Lim İK, Park GH, Paik WK. Miyelin bazik proteininin biyolojik metilasyonu: enzimoloji ve biyolojik önemi. Int J Biochem Cell Biol. 1997 Mayıs; 29 (5): 743-51. PMID: 9251242
25. Malanovic N, Streith I, Wolinski H, Rechberger G, Kohlwein SD, Tehlivets O. S-adenosil-L-homosistein hidrolaz, metilasyon metabolizmasının anahtar enzimi, mayadaki fosfatidilkolin sentezini ve triasilgliserol homeostazının bir homosistine neden olduğu ateroskleroz faktörü. J Biol Chem. 2008 Ağustos 29; 283 (35): 23989-99. PMID: 18591246
26. Choi SW, Friso S. Epigenetics: Beslenme ve Sağlık Arasında Yeni Bir Köprü. Adv Nutr. 2010 Kasım; 1 (1): 8-16. PMID: 22043447
27. Pongtheerat T, Pakdeethai S, Purisa W, Chariyalertsak S, Petmitr S. Tayland meme kanseri hastalarında glutatyon S-transferaz P1 geninin (GSTP1) destekleyici metilasyonu ve genetik polimorfizmi. Asyalı Pac J Kanseri 2011; 12 (10): 2731-4. PMID: 22320983
28. Huffington Post - Doğum Kontrol Haplarının Besin Maliyeti Buraya Bağlanıyor
29. İlacın Neden Olduğu Besinlerin Tükenme Bağlantısını Önlemek İçin Pratik Bir Kılavuz
30. Metilasyon İndeksi Link İşte
31. MTHFR Buradan Bağlantı
32. NIH - Yüksek Homosistein Düzeyleri Demans Riskini Çift etsin, Alzheimer Hastalığı, Yeni Rapor Önerdi İşte Linki
33. Wierzbicki AS. Homosistein ve kardiyovasküler hastalık: kanıtların gözden geçirilmesi. Diab Vasc Dis Res. 2007 Jun; 4 (2): 143-50. PMID: 17654449